L’Fda ha autorizzato il risdiplam facendone il primo trattamento disponibile a domicilio, in quanto somministrato per via orale, per tutti i tipi di atrofia muscolare spinale (SMA) in pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore ai due mesi.

Negli Usa sarà disponibile entro due settimane per la consegna diretta a domicilio attraverso la catena di farmacie specializzate Express Scripts. Sviluppato da Roche nell’ambito di una collaborazione con la SMA Foundation e con PTC Therapeutics sarà messo in commercio con il marchio Evrysdi.
L'atrofia muscolare spinale (SMA) è una malattia neuromuscolare congenita grave e progressiva derivante da mutazioni nella sopravvivenza del gene del motoneurone 1 (SMN1) responsabile della produzione di proteine SMN.

Risdiplam aumenta le concentrazioni sistemiche della proteina SMN migliorando l'efficienza della trascrizione del gene SMN2. Questo meccanismo d'azione è simile a quello del suo predecessore nusinersen, la differenza maggiore è la loro via di somministrazione: nusinersen richiede una somministrazione intratecale, mentre risdiplam offre la facilità di biodisponibilità orale.

"Risdiplam è il primo farmaco per questa malattia che può essere assunto per via orale, fornendo un'importante nuova opzione di trattamento per i pazienti affetti da SMA, dopo l'approvazione del primo trattamento per questa devastante malattia avvenuto meno di quattro anni fa", ha commentato Billy Dunn, direttore dell'Office of Neuroscience del Center for Drug Evaluation and Research della FDA. Spinraza (nusinersen) di Biogen e Ionis Pharmaceuticals, richiede un'infusione nel canale spinale ogni quattro mesi, è stato approvato dall’Fda nel 2016, mentre la terapia genica Zolgensma di Novartis (onasemnogene abeparvovec-xioi) è stata autorizzata l'anno scorso per i pazienti SMA sotto i due anni con mutazioni bi-alleliche nel gene SMN1.

Roche ha determinato il prezzo del farmaco in base al peso del paziente, con un valore massimo di 340.000 dollari all'anno, sostanzialmente inferiore rispetto alle terapie concorrenti e approvate da Biogen e Novartis. Per un neonato che pesi 15 chili - la media dei partecipanti allo studio di uno degli studi di Roche - il costo annuale sarà inferiore a 100.000 dollari.

L'approvazione del farmaco di Roche determina un notevole cambiamento nello standard di cura per una malattia che, solo quattro anni fa, non aveva trattamenti disponibili. Per i pazienti e le loro famiglie, l'arrivo di risdiplam presenta la possibilità di una scelta tra una terapia genica una tantum (Novartis), un farmaco a base di RNA infuso tre volte all'anno in ospedale (Biogen) e un farmaco da assumere a casa ogni giorno per via orale (Roche).

Studi clinici che hanno portato all'approvazione Fda
La decisione dell’Fda si è basata sui risultati degli studi FIREFISH e SUNFISH. A gennaio, Roche ha riferito che lo studio FIREFISH che coinvolgeva neonati di età compresa tra uno e sette mesi con SMA di tipo 1 aveva raggiunto il suo endpoint primario. La parte 1 dello studio ha valutato diverse dosi di risdiplam e ha determinato la dose terapeutica di 0,2 mg/kg per la parte 2.

I risultati dopo 12 mesi nella Parte 1 dello studio hanno mostrato che il 41% dei neonati trattati con la dose terapeutica ha raggiunto la capacità di stare seduti senza supporto per almeno cinque secondi, come misurato dalle Bayley Scales of Infant and Toddler Development Third Edition (BSID-III) gross motor scale. Inoltre, il 90% dei neonati era vivo senza ventilazione permanente e ha raggiunto almeno 15 mesi di età, mentre l'81% era vivo senza ventilazione permanente dopo un minimo di 23 mesi di trattamento e ha raggiunto l'età di 28 mesi o più.

Più recentemente, Roche ha riportato i dati di FIREFISH Part 2, che ha anche raggiunto il suo end point primario, con il 29% dei neonati in grado di stare seduti senza supporto per cinque secondi al mese 12, come valutato dalla BSID-III. "Nessun bambino raggiunge questa pietra miliare nella storia naturale della SMA di tipo 1", ha osservato il produttore di farmaci in aprile, quando i risultati sono stati resi noti.

Anche lo studio SUNFISH su pazienti di età compresa tra i due e i 25 anni con SMA di tipo 2 o 3 ha raggiunto il suo endpoint primario, con risultati che mostrano un significativo miglioramento medio di 1,55 punti dalla linea di base sull'endpoint primario della scala Motor Function Measure (MFM-32) a 12 mesi, rispetto al placebo.

Come funziona risdiplam?
Risdiplam funziona affrontando la causa alla base della SMA: una ridotta quantità di proteina del motoneurone di sopravvivenza (SMN). Questa proteina è essenziale per la salute dei motoneuroni, le cellule nervose che controllano il movimento muscolare. Il cervello e il midollo spinale trasmettono messaggi ai muscoli attraverso i motoneuroni, e la corretta trasmissione di questi messaggi è vitale per la salute dei muscoli perché istruiscono i muscoli a contrarsi e a muoversi. La carenza di proteine SMN porta alla rottura delle cellule nervose e ne impedisce la capacità di lavorare, causando l'atrofizzazione dei muscoli.

Due geni - SMN1 e SMN2 - portano le istruzioni per produrre la proteina SMN. La grande maggioranza della proteina SMN funzionale nel corpo è prodotta dal gene SMN1. La proteina che proviene da SMN2 è di solito breve e instabile.
Le mutazioni in SMN1 sono la causa principale della SMA, mentre il numero di copie del gene SMN2 determina la gravità della malattia perché produce una parte della proteina funzionale.

L'RNA messaggero (mRNA) è la molecola che guida la produzione di proteine all'interno delle cellule. L'informazione genetica contenuta nel DNA viene prima trascritta in mRNA, che viene poi tradotto in una proteina. Ci sono diverse fasi integrali nel processo, e i problemi in una di queste fasi possono influenzare la produzione proteica complessiva. La natura instabile della proteina SMN prodotta da SMN2 è causata da un tale problema.

Un gene ha tipicamente diverse regioni, codificanti e non codificanti, i cosiddetti esoni e introni. Quando il gene viene trascritto nell'mRNA, entrambi i gruppi di codici vengono impressi sull'mRNA producendo quello che viene chiamato pre-mRNA (una versione meno matura dell'mRNA).

Per far sì che il pre-mRNA diventi mRNA maturo, il suo materiale genetico viene modificato in un processo chiamato splicing, in cui gli introni (non codificanti) vengono rimossi. Lo splicing determina il destino della proteina generata.
Risdiplam funziona correggendo un evento che viene chiamato splicing alternativo, che permette a un singolo gene di dare origine a molte proteine diverse. Proprio come in una ricetta, l'aggiunta o la rimozione di alcuni ingredienti chiave - in questo caso, gli esoni - può cambiare ciò che risulta: l'mRNA maturo e la proteina finale.

In SMN2, questo evento di splicing comporta l'esclusione dell'esone 7 dalla maggior parte delle molecole di mRNA prodotte da questo gene, con il risultato che la proteina SMN prodotta da questo gene è più corta, meno stabile e poco efficace. Correggendo lo splicing di SMN2, risdiplam impedisce all'esone 7 di essere rimosso dal suo mRNA per "ripristinare" la produzione di una proteina SMN più funzionale.

Iter regolatorio
PTC ha indicato che è imminente una richiesta di commercializzazione all'Agenzia Europea per i Medicinali.
Roche detiene i diritti di commercializzazione globale del farmaco al di fuori degli Stati Uniti e ha presentato domande di approvazione in Brasile, Cile, Cina, Indonesia, Russia, Corea del Sud e Taiwan.

Comunicato Fda