Per la prima volta un trattamento di mantenimento nel tumore del pancreas metastatico migliora la sopravvivenza libera da progressione. Si chiama olaparib, un inibitore dell’enzima PARP, e, nei pazienti con mutazione dei geni BRCA1 e/o BRCA2 (gBRCAm), ha ridotto del 47% il rischio di progressione della malattia. 

A 2 anni, il 22% dei pazienti trattati con olaparib risulta libero da progressione di malattia (rispetto al 9,6% di quelli trattati con placebo). 

Sono i dati principali dello studio internazionale di fase III POLO, presentati oggi al 55° Congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) in corso a Chicago e pubblicati sul New England Journal of Medicine. Nella sessione plenaria di ASCO, che presenta quattro studi di grande importanza per la cura del paziente, sui 5.600 abstract accettati all'American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting del 2019.

Lo studio ha coinvolto pazienti con adenocarcinoma del pancreas con mutazione germinale nei geni BRCA1 e/o BRCA2 che avevano seguito per almeno 16 settimane chemioterapia di prima linea con derivati del platino senza progressione di malattia. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere olaparib o placebo, a partire da 4-8 settimane dopo l’ultima dose di chemioterapia, continuando fino a progressione o tossicità inaccettabile. Novantadue pazienti sono stati trattati con olaparib e 62 con placebo. 

“L’attuale standard di terapia nella malattia metastatica offre una mediana di sopravvivenza libera da progressione di malattia di soli 6 mesi – spiega Giampaolo Tortora, Ordinario di Oncologia Medica all’Università Cattolica di Roma, direttore del Comprehensive Cancer della Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS e coautore dello studio POLO -. Fino a oggi, nessun trattamento di mantenimento nel tumore del pancreas aveva migliorato la sopravvivenza libera da progressione. POLO è quindi il primo studio che, nei tumori del pancreas, stabilisce un vantaggio con un nuovo farmaco biologico sulla base di una mutazione genetica-molecolare. Inoltre, si stanno, studiando altre alterazioni molecolari in piccoli sottogruppi di pazienti. Si apre così, finalmente anche in questa malattia, una strada già percorsa con successo in altri tipi di neoplasie come quelle del polmone, mammella, colon e melanoma, in cui i pazienti ricevono terapie in base alle rispettive mutazioni nel profilo genico-molecolare del tumore”. 

Nel 2018, in Italia, sono stati stimati 13.300 nuovi casi di tumore del pancreas, con una sopravvivenza a 5 anni pari all’8,1%. 

Lo studio POLO ha dimostrato un incremento significativo e clinicamente rilevante della sopravvivenza nei pazienti con mutazione dei geni BRCA1 e/o BRCA2 che hanno ricevuto olaparib invece del placebo dopo chemioterapia, ottenendo una sopravvivenza media liberi da progressione di malattia di 7,4 mesi rispetto a 3,8 mesi, riducendo quindi del 47% il rischio di progressione della malattia. 

Nello studio POLO, il tasso di risposte al trattamento, endpoint secondario dello studio, è stato del 23,1% (18/78) tra i pazienti trattati con olaparib contro l’11,5% (6/52) con placebo (odds ratio 2.30; 95% CI 0.89–6.76; P=0.103). Due pazienti trattati con olaparib hanno ottenuto una risposta completa. Dato interessante è stata la durata media delle risposte: quasi 25 mesi con olaparib contro 3.7 mesi con placebo.

"Attendiamo con ansia dati a più lungo termine per comprendere l'impatto completo dei risultati di questo trial. E' incoraggiante vedere che olaparib ritarda costantemente la progressione del carcinoma metastatico del pancreastico in pazienti con mutazione BRCA. Siamo potenzialmente alle soglie di una nuova era di trattamento del tumore del pancreas, dove per la prima volta possiamo personalizzare la terapia sulla base di un biomarcatore e dove avere una mutazione BRCA apre maggiori possibilità di trattamento", ha detto Suzanne Cole.

Informazioni sullo studio POLO
Lo studio attuale si basa sui dati di fase II di uno studio del 2015 che ha rilevato tassi di risposta del 22% (restringimento del tumore) nei tumori del pancreas con mutazioni geniche BRCA1/2 trattate con olaparib, a seguito di chemioterapia con gemcitabina. 

Lo studio POLO ha esaminato se olaparib potesse ritardare la progressione della malattia dopo 16 settimane o più di chemioterapia iniziale a base di platino. Le tossicità della chemioterapia a base di platino spesso aumentano con il tempo di assunzione, per cui alcune persone interrompono i farmaci dopo 16 settimane. 
L'uso di un farmaco orale, non chemioterapico con tossicità inferiore, come olaparib, sarebbe un'opzione importante, secondo gli autori.

Dopo lo screening di 3.315 persone con cancro al pancreas, i ricercatori hanno identificato 247 mutazioni BRCA germinale. I ricercatori hanno assegnato casualmente 154 pazienti su base 3:2, con 92 persone assegnate a olaparib e 62 a placebo. Il trattamento è iniziato 4-8 settimane dopo l'ultima dose di chemioterapia a base di platino. La durata media del trattamento è stata di 6 mesi per coloro che hanno assunto olaparib e di 3,7 mesi per le persone che hanno ricevuto un placebo.

I pazienti arruolati avevano un'età media di 57 anni; il 58% delle persone che hanno ricevuto olaparib erano uomini e un numero uguale di uomini e donne hanno ricevuto placebo. Due terzi degli iscritti avevano mutazioni di BRCA2 e il resto aveva mutazioni di BRCA.

Mutazione di BRCA nel cancro del pancreas
Le mutazioni di Germline BRCA sono ereditarie e sono note per aumentare le possibilità di sviluppare diversi altri tipi di cancro, tra cui il cancro alle ovaie, al seno e alla prostata. Precedenti studi di fase III hanno finora dimostrato i benefici di olaparib in altri tumori basati su BRCA (ovarico, seno).  Circa il 5-6% dei tumori del pancreas sono causati da mutazioni in uno o entrambi i geni BRCA.

Nel gennaio 2019, ASCO ha emesso un parere clinico provvisorio (PCO) che raccomanda che le persone affette da tumore al pancreas si sottopongano a valutazione del rischio di sindromi ereditarie che aumentano il rischio di tumore al pancreas. Il CPO afferma anche che i test genetici in linea germinale per la suscettibilità al cancro - compresi i test per le mutazioni BRCA - possono essere discussi con individui a cui è stato diagnosticato un tumore al pancreas, anche se l'anamnesi familiare non suggerisce chiaramente una sindrome ereditaria correlata al cancro.