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cordis.europa.eu

Uno studio offre una speranza per affrontare i tumori più aggressivi

Una nuova ricerca offre approcci alternativi alle terapie antitumorali combinate. I dati raccolti possono contribuire a combattere i tumori più efficacemente.

SALUTE PROGRESSI SCIENTIFICI

© Juan Gaertner, Shutterstock  Negli ultimi anni, i meccanismi epigenetici hanno generato un considerevole interesse nella ricerca, a causa del loro ruolo in vari disturbi e malattie letali come, ad esempio, il cancro. Per sviluppare approcci terapeutici che trattino queste condizioni, gli scienziati si sono concentrati su quei processi in cui le cellule rispondono alle mutazioni del proprio ambiente regolando l’attività dei propri geni.

Supportato parzialmente dal progetto finanziato dall’UE chiamato CHROMABOLISM, un team di ricercatori ha esaminato l’interazione tra una proteina epigenetica specifica, conosciuta con il nome di BRD4 e un enzima metabolico, MTHFD1, per analizzare la regolazione dei geni. Lo studio è stato pubblicato sulla rivista ‘Nature Genetics’.

Fino a poco tempo fa, gli scienziati pensavano che i metaboliti, cioè le sostanze coinvolte nel metabolismo, semplicemente si diffondessero nella cellula per essere utilizzati in caso di necessità. Tuttavia, vi sono prove crescenti del fatto che l’accumulo dei metaboliti nei comparti subcellulari possa coordinare specifici processi cellulari. Per approfondire questa ipotesi, il team coinvolto nel progetto CHROMABOLISM (Chromatin-localized central metabolism regulating gene expression and cell identity) ha deciso di verificare se gli enzimi correlati al metabolismo del cancro abbiano un impatto sul rimodellamento della cromatina, sulla regolazione epigenetica e sulla trascrizione dei geni, attraverso la localizzazione dell’ambiente della cromatina e l’influenza sulla concentrazione dei metaboliti.

Lo studio mostra come l’inibizione della proteina BRD4 (proteina 4 contenente bromodominio) o dell’enzima MTHFD1 (metilenetetraidrofolato deidrogenasi, cicloidrolasi e formiltetraidrofolato sintetasi 1) conduca a delle variazioni nella composizione del metabolita nucleare e nell’espressione genica che danno come risultato una ridotta vitalità della cellula tumorale. «Noi dimostriamo che una frazione dell’enzima MTHFD1 risiede nel nucleo, dove viene reclutata per la distinzione del locus genico, grazie all’interazione diretta con la proteina BRD4. L’inibizione della proteina BRD4 o dell’enzima MTHFD1 ha come risultato delle variazioni simili nella composizione dei metaboliti del nucleo e nell’espressione genica; gli inibitori farmacologici dei due percorsi funzionano in sinergia per ridurre la vitalità delle cellule tumorali in vitro e in vivo. La nostra scoperta, secondo cui l’enzima MTHFD1 e altri enzimi metabolici sono associati alla cromatina, suggerisce l’esistenza di un ruolo diretto del metabolismo del nucleo nel controllo dell’espressione dei gene».

Il metabolismo e l’espressione genica, processi biologici fondamentali per tutti gli organismi viventi, si regolano a vicenda per mantenere l’omeostasi e il controllo della crescita, della sopravvivenza e della differenziazione delle cellule. Il metabolismo contribuisce alla regolazione dell’espressione genica attraverso gli enzimi metabolici e i metaboliti che possono modulare direttamente o indirettamente la cromatina. La deregolazione di queste attività è stata implicata in varie malattie, tra cui il cancro.

Come riportato in un comunicato stampa, l’istituto che ospita il progetto, il Centro di ricerca di Medicina Molecolare dell’Accademia austriaca delle Scienze, dichiara che lo studio è di significativa importanza clinica per i tumori dipendenti dalla proteina BRD4. «Ciò include i tumori con aberrazioni genetiche che portano a sovraespressione della proteina BRD4 ma anche molti altri tipi di cancro in cui questa proteina contribuisce alla crescita cellulare mediante la proprio funzione di regolatrice dei geni. In seguito a questo, le industrie farmaceutiche hanno sviluppato inibitori della proteina BRD4 altamente attivi, attualmente in fase di test nelle sperimentazioni cliniche».

Fa inoltre rilevare che, sebbene le sostanze che inibiscono il ciclo dei folati, note come antifolati, siano usate da più di 70 anni per la terapia antitumorale e contro condizioni infiammatorie come l’artrite reumatoide, l’utilizzo di un solo agente chimico può non essere sempre una buona soluzione a causa della resistenza ai farmaci. «La scoperta dell’interazione tra la proteina BRD4 e l’enzima MTHFD1, a partire dal metabolismo dell’acido folico, promette nuovi approcci alla terapia antitumorale combinata», aggiunge.

Il lavoro svolto nel corso di altri due progetti finanziati dall’UE ha contribuito ulteriormente a questo studio. Il progetto ChromatinTargets (Systematic in-vivo analysis of chromatin-associated targets in leukemia) si è concentrato sull’avanzamento di un nuovo approccio allo scopo di facilitare la ricerca di vulnerabilità associate alla cromatina, con approfondimenti mai realizzati prima. Il progetto BET(ter) targets (Targeting BET Bromodomains in Cancer – Mechanisms of Sensitivity and Resistance) ha analizzato i meccanismi epigenetici del cancro e della resistenza alle terapie e si è concentrato sulla proteina BRD4.

Per maggiori informazioni, consultare: 
pagina del progetto CHROMABOLISM
pagina del progetto ChromatinTargets
pagina del progetto BET(ter targets)


Fonte: cordis.europa.eu
URL: https://cordis.europa.eu/news/rcn/131382/it