La colchicina, antinfiammatorio indicato per gotta e pericardite, può ridurre il rischio di eventi cardiovascolari (CV) ischemici in pazienti che hanno recentemente avuto un infarto miocardico (IM), secondo lo studio randomizzato COLCOT presentato alle sessioni scientifiche dell’American Heart Association (AHA 2019) e pubblicato in contemporanea online sul “New England Journal of Medicine”.
In precedenza, lo studio LoDoCo aveva dimostrato che, alla stessa bassa dose di 5 mg, la colchicina riduceva il rischio di eventi CV nel contesto di una coronaropatia (CAD) stabile. Ma, come sottolineano i ricercatori, questo studio era limitato a soli 532 pazienti e non prevedeva un placebo. Al contrario, COLCOT ha arruolato oltre 4.700 pazienti.

Antinfiammatorio protettivo rispetto all’aterosclerosi e alle sue complicanze 
«Vi sono ampie prove a sostegno del ruolo dell'infiammazione nell'aterosclerosi e delle sue complicanze» ha detto l'autore principale Jean-Claude Tardif, del Montreal Heart Institute (Canada).

Questi ultimi dati arrivano due anni dopo che lo studio CANTOS ha suscitato attenzione al Congresso della European Society of Cardiology, mostrando una modesta riduzione dei principali eventi CV con l'anticorpo monoclonale umano canakinumab in pazienti con CAD stabile.

Nonostante la soddisfazione per la conferma giunta dal trial dell'ipotesi dell'infiammazione, le speranze hanno iniziato a svanire dopo che il produttore del farmaco ha deciso di non perseguire l'indicazione CV. Un anno dopo, lo studio CIRT non è riuscito a mostrare benefici CV con un altro antinfiammatorio, il metotressato.

Tardif ha indicato la colchicina come una via in progressione: usato per secoli, il farmaco viene assunto per via orale ed è ampiamente disponibile. «Mentre i risultati in termini di grandezza sono abbastanza simili al CANTOS, il nostro studio è probabilmente più facilmente traducibile in clinica» ha detto.

Tutti i numeri dello studio
I ricercatori di COLCOT hanno randomizzato 4.745 pazienti (età media 60,6 anni; 19,2% donne) di 12 Paesi a colchicina (0,5 mg una volta al giorno, n=2366) o placebo (n=2379). I pazienti sono stati arruolati in media 13,5 giorni dopo l'IM e il 93,0% era stato sottoposto a intervento coronarico percutaneo (PCI).

Tardif ha sottolineato che «lo standard di cura era molto buono in questo studio» con il 99% degli individui trattati con aspirina, il 98% con un altro antipiastrinico, il 99% in terapia con statine e circa l'89% con un beta-bloccante.

L'endpoint primario di efficacia consisteva nella morte per cause CV, arresto cardiaco rianimato, IM, ictus o riospedalizzazione urgente per angina con conseguente rivascolarizzazione coronarica. È stata inoltre valutata la sicurezza. L'endpoint primario si è verificato nel 5,5% dei pazienti nel gruppo colchicina, rispetto al 7,1% di quelli nel gruppo placebo (hazard ratio [HR] 0,77; intervallo di confidenza [IC] al 95% da 0,61 a 0,96; P = 0,02).

I rapporti di rischio (RR) erano
  • 0,84 (IC al 95%, da 0,46 a 1,52) per morte per cause CV;
  • 0,83 (IC al 95%, da 0,25 a 2,73) per arresto cardiaco rianimato;
  • 0,91 (IC al 95%, da 0,68 a 1,21) per IM;
  • 0,26 (IC al 95%, da 0,10 a 0,70) per l'ictus;
  • 0,50 (IC al 95%, da 0,31 a 0,81) per ricovero urgente per angina che porta a rivascolarizzazione coronarica.
La colchicina non dunque è stata associata a significative riduzioni dei singoli componenti di morte per CV, arresto cardiaco rianimato o IM. Tuttavia, il farmaco ha ridotto il rischio di ictus (HR 0,26; IC al 95% 0,10-0,70) e ricovero urgente per angina che porta a rivascolarizzazione coronarica (HR 0,50; IC al 95% 0,31-0,81).

In ogni caso, l'analisi principale dell'intenzione di trattamento (intention-to-treat) ha mostrato che - nel corso di un follow-up mediano di 22,6 mesi - i pazienti del gruppo colchicina avevano nel complesso un rischio significativamente più basso di sperimentare un evento dell’endpoint primario rispetto a quelli che avevano ricevuto placebo (5,5% vs 7,1%; HR 0,77; IC al 95% 0,61-0,96). Questa riduzione è stata osservata anche in analisi aggiustate e per protocollo (per-protocol).

Buon profilo di tollerabilità
Le interruzioni del trattamento non differivano tra gli utilizzatori di colchicina e placebo. Eventi avversi gravi erano ugualmente comuni tra i due bracci dello studio, sebbene la polmonite fosse più comune con la colchicina che con il placebo (0,9% vs 0,4%; P = 0,03).

Gli eventi gastrointestinali (GI) nel loro insieme erano simili nei due gruppi. I pazienti nel gruppo colchicina avevano maggiori probabilità di provare nausea (1,8% vs 1,0%; P = 0,02). Diarrea è stata segnalata nel 9,7% dei pazienti nel gruppo colchicina e nell'8,9% di quelli nel gruppo placebo (P = 0,35).

Inoltre, la polmonite è stata segnalata come evento avverso grave nello 0,9% dei pazienti nel gruppo colchicina e nello 0,4% di quelli nel gruppo placebo (P = 0,03).
In conclusione, ha detto Tardif, nei pazienti con un recente IM, la colchicina alla dose di 0,5 mg al giorno ha portato a un rischio significativamente più basso di eventi CV ischemici rispetto al placebo.

Le prospettive di sviluppo
«È stato un trial ampio, semplice e ben progettato, guidato da eventi e che mirava a rispondere una domanda fondamentale» ha detto, nella discussione successiva alla relazione, Aruna Pradhan, del Brigham and Women's Hospital di Boston.

«Sarà uno studio di riferimento» ha aggiunto, elogiando lo studio COLCOT. «Questi risultati confermano che la gestione dell'infiammazione riduce il rischio CV e si distingue]come esempio di riproposizione riuscita di un farmaco generico ampiamente disponibile e relativamente sicuro per una nuova applicazione». Peraltro, ha sottolineato la mancanza di effetti su outcome difficili e «più robusti» come morte e IM, nonché il segnale «debole» per l'ictus.

Pradhan ha inoltre rilevato che «questo accertamento completo degli eventi avversi non è stato eseguito in questo studio» quindi potrebbero esserci fattori non misurati che potrebbero limitare l'uso della colchicina a lungo termine. Per esempio, potrebbero esserci problemi nei pazienti con malattia renale cronica, ha suggerito, visto che la colchicina viene eliminata per via renale.

In ogni caso, «i risultati di COLCOT si applicano ai pazienti che hanno recentemente subito un IM» ha specificato Tardif. «Sono necessarie ulteriori ricerche per valutare i benefici della colchicina in altri pazienti ad alto rischio». Per colmare questa lacuna di conoscenza, i ricercatori stanno lanciando la sperimentazione COLCOT-T2D su 10.000 pazienti con diabete di tipo 2 senza CAD nota.

A.Z.

Tardif JC, Kouz S, Waters DD, et al. Efficacy and Safety of Low-Dose Colchicine after Myocardial Infarction [published online ahead of print, 2019 Nov 16]. N Engl J Med. 2019;10.1056/NEJMoa1912388. doi:10.1056/NEJMoa1912388.
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