In occasione del 61° Congresso annuale della American Society of Hematology  appena conclusosi a Orlando (Florida), la biotech bluebird bio ha annunciato i risultati aggiornati a lungo termine dello studio di Fase 1/2 Northstar (HGB-204), ormai concluso, e nuovi dati degli studi di Fase 3 Northstar-2  e Northstar-3, attualmente ancora in corso, con la terapia genica basata sull’uso di LentiGlobin nei pazienti con β-Talassemia Trasfusione-Dipendente (TDT).
52 pazienti pediatrici, adolescenti e adulti con TDT, compresi i soggetti con o senza genotipo β0/β0 o mutazioni IVS-I-110 sono stati ad oggi trattati con LentiGlobin nell’ambito del programma clinico Northstar.

“È importante sottolineare che i pazienti hanno raggiunto e dimostrato di mantenere  l’indipendenza dalle trasfusioni, con un miglioramento di numerosi marcatori correlati alla produzione di globuli rossi nel midollo osseo come pure una riduzione dell’accumulo di ferro. Questi risultati evidenziano come, per le persone che convivono con TDT, LentiGlobin abbia il potenziale di incidere sulla storia della malattia nel lungo termine".

La TDT  è una malattia genetica grave causata dalle mutazioni del gene della β-globina che inducono valori di emoglobina ridotti o significativamente ridotti. ,  Per sopravvivere, le persone affette da TDT sono costrette a trasfusioni croniche di sangue per tutta la vita per mantenere adeguati livelli di emoglobina. 2,5 Tali trasfusioni comportano un sovraccarico di ferro che, se non trattato con terapia chelante per rimuoverne l’eccesso dall’organismo, si accompagna ad un progressivo danno in numerosi organi.2,5
LentiGlobin è stato sviluppato per agire verso la causa genetica all’origine della TDT attraverso l’aggiunta di copie funzionali di una forma modificata del gene della β-globina (gene della βA-T87Q globina) nelle cellule staminali ematopoietiche (CSE) del paziente stesso.  Una volta introdotto il gene della βA-T87Q globina il paziente è potenzialmente in grado di produrre HbAT87Q, un’emoglobina derivata dalla terapia genica, in quantità tale da eliminare o ridurre notevolmente la necessità di trasfusioni.

Studio di Fase 1/2 Northstar (HGB-204) efficacia
Alla data del 12 giugno 2019, i dati relativi al follow-up fino a cinque anni (valore medio 44,9; min-max: 34,8-61,3 mesi) dello studio Northstar di Fase 1/2, ormai concluso, mostrano IT duratura e livelli di HbAT87Q stabili indipendentemente dal genotipo del paziente.
L'80% (8/10) dei pazienti trattati con LentiGlobin, che non presentavano un genotipo β0/β0, ha mantenuto l’indipendenza dalle trasfusioni fino a 51.3 mesi dal data cut, con una media ponderata di emoglobina nel periodo di IT pari a 10,3 g/dL. Tutti i pazienti che hanno raggiunto l’indipendenza dalla trasfusioni sono riusciti a mantenerla.1 I volumi trasfusionali si sono ridotti del 79% e del 52% nei due pazienti che non hanno raggiunto la IT.

Nei pazienti con genotipo a β0/β0 , il 38% (3/8) ha mantenuto l’indipendenza dalle trasfusioni fino a 30,4 mesi e una media ponderata di emoglobina nel periodo di IT pari a 9,9 g/dL.

Il contenuto di ferro epatico, la ferritina sierica e la saturazione della transferrina sono diminuiti nel tempo in seguito a IT in tutti i genotipi.

Studio di Fase 3 Northstar-2 (HGB-207) efficacia
Al 12 giugno 2019, 21 pazienti su 23 sono stati trattati e seguiti per una media di 11.6 mesi.2 Il 90% (9/10) dei pazienti valutabili per l’indipendenza dalle trasfusioni ha raggiunto tale condizione, con un valore medio ponderato mediano di emoglobina pari a 12.2 g/dL (min–max: 11.4–12.8 g/dL) durante la fase di TI.2 Tutti e nove sono rimasti indipendenti dalle trasfusioni per un periodo medio di 15.2 mesi (min–max: 12.1–21.3 mesi) al data cut.

Il 90% (18/20) dei pazienti con un follow-up di almeno cinque mesi non riceveva una trasfusione da almeno 3.5 mesi e l’emoglobina totale risultava pressoche’ nella norma nella maggior parte dei casi, con un valore medio di emoglobina totale ai Mesi 6, 12, 18, e 24 rispettivamente pari a 11.5 g/dL (n=17), 12.3 g/dL (n=11), 12.2 g/dL (n=8), 12.5 g/dL (n=3).2 I valori di HbAT87Q sono rimasti stabili nel tempo: 8.7 g/dL al Mese 6; 9.3 g/dL al Mese 12, 9.4 g/dL al Mese 18, e 8.8 g/dL al Mese 24.

Nei pazienti con TDT che non hanno ricevuto trasfusioni, e che sono arrivati a 12 mesi di follow-up, sono stati osservati miglioramenti della diseritropoiesi e della produzione di RBC anormale. 2 I pazienti che non hanno ricevuto trasfusioni hanno mostrato un miglioramento della cellularità del midollo osseo e del rapporto M:E (mieloide-eritroide), indice di un miglioramento della funzione del midollo osseo e di una tendenza alla normalizzazione dei recettori solubili della transferrina e della conta dei reticolociti, un marcatore della distruzione dei globuli rossi.2 Tali effetti dimostrano il potenziale di LentiGlobin nel modificare la storia naturale della malattia dei pazienti affetti da TDT.

Studio Northstar-3 (HGB-212) efficacia
Al 30 settembre 2019, 13 pazienti (otto con genotipo β0/β0, due β0/IVS-I-110, tre omozigoti IVS-I-110) trattati con LentiGlobin hanno raggiunto un follow-up mediano di 8.8 mesi (min–max: 2.5–20 mesi).
All’ultima visita i pazienti valutabili per l’indipendenza dalle trasfusioni – tra cui un paziente pediatrico – hanno raggiunto e mantenuto la IT con valori di emoglobina rispettivamente pari a 13.2 g/dL e 10.4 g/dL.3 L’82% (9/11) dei pazienti con un follow-up di almeno sei mesi non hanno ricevuto trasfusioni per più di tre mesi dall’ultimo follow-up con valori di emoglobina tra 8.3 e 14.2 g/dL all’ultima visita.

Sicurezza di LentiGlobin per la β-talassemia 
Gli eventi avversi non severi (EA) osservati durante gli studi clinici che erano riconducibili a LentiGlobin sono stati: vampate di calore, dispnea, dolore addominale, dolore agli arti e dolore toracico non cardiaco.1,2,3 Un evento avverso severo (SAE), di trombocitopenia prolungata, è stato ritenuto potenzialmente associato a LentiGlobin per la β-talassemia per la TDT.

Ulteriori eventi avversi osservati negli studi clinici sono risultati coerenti con gli effetti collaterali noti della mobilizzazione/prelievo di cellule staminali ematopoietiche (CSE) e del condizionamento mieloablativo con busulfano, inclusi gli eventi avversi severi di malattia veno-occlusiva, tutti risoltisi con defibrotide.

Ad oggi, su un follow-up a più di cinque anni, non c’è stato nessun decesso, nessun fallimento del trapianto e nessun caso di lentivirus competente per la replicazione vettore-mediata o dominanza clonale. Inoltre, non vi sono state nuove segnalazioni di epatopatia veno-occlusiva (VOD) al data cut dei dati presentati all’ASH.

Informazioni su LentiGlobin per la β-talassaemia
La Commissione Europea ha concesso l'autorizzazione condizionale all'immissione in commercio di LentiGlobin per la β-talassemia (cellule autologhe CD34+ che codificano il gene della βA-T87Q globina), per pazienti di età pari o superiore a 12 anni con TDT e con genotipo non β0/β0, per i quali il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (CSE) è appropriato ma non sia disponibile un donatore familiare di CSE con antigene leucocitario (HLA) compatibile.

L'autorizzazione condizionale all'immissione in commercio è valida nei 28 Stati membri dell'UE, nonché in Islanda, Liechtenstein e Norvegia. Per maggiori dettagli, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP).6   L’Fda ha concesso a LentiGlobin la designazione di Farmaco orfano per la β-talassemia e la designazione di Terapia Innovativa per il trattamento della TDT.

La terapia con LentiGlobin per la β-talassemia continua ad essere valutata negli studi di Fase 3 attualmente in corso Northstar-2 e Northstar-3. Per maggiori informazioni sugli studi clinici in corso, è possibile consultare il sito clinicaltrials.gov utilizzando gli identificativi NCT02906202 per Northstar-2 (HGB-207) e NCT03207009 per Northstar-3 (HGB-212).

bluebird bio sta conducendo uno studio di follow-up a lungo termine sulla sicurezza e l'efficacia (LTF-303) nei soggetti che hanno partecipato agli studi clinici con LentiGlobin per la β-talassemia sponsorizzati da bluebird bio. Per maggiori informazioni è possibile consultare il sito clinicaltrials.gov utilizzando l'identificativo NCT0263333943 per LTF-303.