Nello studio di fase 3 ILLUMINATE-A, condotto in pazienti con iperossaluria primaria di tipo 1 (PH1), il farmaco sperimentale lumasiran che agisce attraverso il meccanismo della RNA interference ha raggiunto l'endpoint di efficacia primaria e tutti gli endpoint secondari testati.

In particolare, lumasiran ha raggiunto l'endpoint di efficacia primaria di variazione percentuale rispetto al basale, rispetto al placebo, in 24 ore di escrezione di ossalato urinario in media nei mesi da 3 a 6 (p meno di 0,0001).
Lo studio ha incluso circa 30 pazienti con iperossaluria primaria di tipo 1, una malattia genetica che causa calcoli renali ricorrenti e nel tempo danneggia gli organi, spesso richiedendo dialisi e trapianti.
Lo studio ha inoltre ottenuto risultati statisticamente significativi per tutti e sei gli endpoint secondari testati (p inferiore o uguale a 0,001). Lumasiran ha inoltre dimostrato un incoraggiante profilo di sicurezza e tollerabilità.

Alnylam, la società biotech che ha sviluppato il farmaco, non ha rilasciato risultati dettagliati, dicendo che li presenterà a un convegno medico che si terrà a marzo 2020.

Sulla base di questi risultati, l'azienda americana prevede di presentare una nuova domanda di autorizzazione all'immissione in commercio (NDA) e di presentare una domanda di autorizzazione all'immissione in commercio (MAA) per lumasiran all'inizio del 2020.
Alnylam cercherà l'approvazione in base al beneficio di lumasiran sui livelli di escrezione urinaria di un metabolita chiamato ossalato, un biomarcatore autorizzato l'anno scorso dalla Food and Drug Administration.

Questa è una notizia gradita per una piccola popolazione di pazienti con poche opzioni terapeutiche. Non ci sono farmaci approvati per il PH1, anche se una piccola minoranza di pazienti risponde al trattamento con la vitamina B6. L'azienda stima che tra 3.000 e 5.000 persone negli Stati Uniti e in Europa siano affette dalla malattia.

Alnylam sta conducendo due ulteriori studi di fase 3 per espandere la portata di lumasiran, tra cui uno in pazienti PH1 di età inferiore ai sei anni e un altro in pazienti PH1 di tutte le età con malattia renale avanzata.

Informazioni sull'iperossaluria primaria di tipo 1 (PH1)
L’iperossaluria primaria di tipo 1 è una malattia ultrarara caratterizzata dall’accumulo, in vari organi e tessuti, di ossalato di calcio, che provoca vari problemi tra cui atrofia ottica,  aritmie, miocardite, soppressione della funzionalità del midollo osseo, neuropatia, artropatia e fratture. In particolare, il deposito di ossalato di calcio a livello renale comporta la formazione di calcoli che causano ostruzioni o infezioni delle vie urinarie e danno renale permanente. La malattia si manifesta in genere prima dei 5 anni e può portare a insufficienza renale.

E’ causata da mutazioni nel gene codificante per l’enzima L-alanina-gliossilato amino transferasi (AGT), che è espresso nel fegato. La trasmissione avviene con modalità autosomica recessiva: i genitori sono portatori sani della mutazione (e spesso non sanno di averla, sopratutto se non ci sono familiari affetti), mentre ciascun figlio della coppia ha il 25% di probabilità di essere malato.

Esiste anche un secondo tipo della malattia (iperossaluria primaria di tipo 2), causato dalla carenza di un altro enzima, la D-glicerato deidrogenasi, e un terzo tipo (iperossaluria di tipo 3), identificato più di recente e causato dal difetto del gene DHDPSL.

Il danno renale è causato da una combinazione di tossicità tubulare da ossalato, depositi di ossalato di calcio nei reni e ostruzione urinaria da calcoli di ossalato di calcio.

La funzione renale compromessa aggrava la malattia in quanto l'ossalato in eccesso non può più essere espulso in modo efficace, con conseguente accumulo e cristallizzazione nelle ossa, negli occhi, nella pelle e nel cuore, con conseguente grave malattia e morte.
Le attuali opzioni terapeutiche sono molto limitate e comprendono la frequente dialisi renale o il trapianto combinato di fegato e reni, una procedura con elevata morbilità che è limitata a causa della disponibilità di organi. Anche se una piccola minoranza di pazienti risponde alla terapia con vitamina B6, non esistono terapie approvate per la PH1.

"Questi pazienti vivono con l'angoscia di non sapere quando verrà il prossimo calcolo renale o per quanto tempo i loro reni continueranno a lavorare, e si scontrano con la possibilità di avere bisogno di nuovi organi", ha detto Kim Hollander, direttore esecutivo della Oxalosis and Hyperoxaluria Foundation, in una dichiarazione fornita da Alnylam.

Lumasiran 
Lumasiran è un RNAi sperimentale, somministrato per via sottocutanea, che mira all'idrossiacido ossidasi 1 (HAO1) in sviluppo per il trattamento dell'iperossaluria primaria di tipo 1 (PH1). HAO1 codifica la glicolato ossidasi (GO). Così, silenziando HAO1 e depauperando l'enzima GO, lumasiran inibisce la produzione di ossalato, il metabolita che contribuisce direttamente alla fisiopatologia di PH1.

Lumasiran utilizza la tecnologia Alnylam Enhanced Stabilization Chemistry (ESC)-GalNAc-coniugato, che consente il dosaggio sottocutaneo con maggiore potenza e durata e un ampio indice terapeutico. Lumasiran ha ricevuto sia la designazione di farmaco orfano negli Stati Uniti che nell'UE, una designazione di terapia innovativa dall’Fda e una designazione di farmaci prioritari (PRIME) dall'Ema.

RNA interference, una piattaforma in rapida crescita
Quest'anno Alnylam ha dimostrato quanto velocemente la sua piattaforma RNAi possa progredire, ottenendo l'autorizzazione statunitense per il suo secondo prodotto Givlaari (givosiran) e siglando un ampio accordo di R&S con Regeneron.

Lumasiran è uno dei farmaci di Alnylam. che sfruttano la RNAi che hanno raggiunto o sono vicini a raggiungere il mercato La biotecnologia di Cambridge, Massachusett, ha aggiunto Givlaari (givosiran) al suo portafoglio all'inizio di quest'anno, circa un anno dopo che l'azienda aveva ottenuto vinto la prima approvazione per un RNAi terapeutico con Onpattro (patisiran).

Alnylam ha altri due prodotti che ha concesso in licenza: fitusiran a Sanofi e inclisiran a The Medicines Company. Quest'ultima è stato recentemente acquisito da Novartis per quasi 10 miliardi di dollari.

Altri farmaci in sviluppo per l’iperossaluria primitiva di tipo 1
I risultati appena divulgati da Alnylam sembrano preparare il terreno per l'approvazione di lumasiran, ma, senza dati dettagliati, non è facile stabilire quanto l’asticella sia stata fissata in alto per i potenziali concorrenti che lo seguono.

Alnylam ha guidato il campo di interferenza RNA, ma uno dei suoi rivali più vicini potrebbe presto competere con lumasiran con un altro trattamento per l'iperossaluria primaria. Si tratta di Dicerna Pharmaceuticals, un’altra società biotech americana specializzata nella RNA interference, che ha in corso uno studio con il farmaco DCR-PHXC, testando pazienti con entrambi i tipi 1 e 2 della malattia.

I risultati di fase 1/2 hanno mostrato che 14 dei 18 pazienti trattati con il farmaco di Dicerna hanno raggiunto la normalizzazione o quasi-normalizzazione dei livelli di ossalato urinario, un fattore di rischio per lo sviluppo di calcoli renali.

Più distanziate nello sviluppo di farmaci per questa patologia si trovano Allena Pharmaceuticals, che sta testando una formulazione dell'enzima ossalato decarbossilasi in uno studio di fase 2, e Swedish biotech OxThera, attualmente reclutando pazienti per uno studio di fase 3 del suo biologico a base di batteri chiamato Oxabact.

"Quando più aziende risolvono un problema, i problemi vengono risolti ancora meglio", ha detto lunedì il presidente di Alnylam Barry Greene in un'intervista prima dell'annuncio, aggiungendo che l'obiettivo di Alnylam sarà quello di stabilire un profilo competitivo per guidare il mercato.