Le cellule CAR T tisagenlecleucel non possono più essere definite solo una grande promessa per la terapia del linfoma diffuso a grandi cellule B ricaduto o refrattario. Sono ormai una realtà – dal settembre 2019 sono disponibili anche per i pazienti italiani – e stanno dimostrando di funzionare nella pratica clinica tanto quanto nel setting un po’ ‘privilegiato’ degli studi clinici.

Una nuova conferma della loro efficacia e sicurezza nella cosiddetta ‘real life’ arriva dai dati di un registro statunitense, CIBMTR-CT, presentati a Orlando durante il 61° congresso dell’American Society of Hematology (ASH).
I risultati dell’analisi mostrano un miglior tasso di risposta complessiva (ORR) del 58%, con un 40% di risposte complete e un 18% di risposte parziali. Questi dati di efficacia sono nel complesso simili ai dati aggiornati dello studio registrativo, lo studio di fase 2 JULIET, pubblicati sul New England Journal of Medicine all'inizio di quest'anno. Nell’analisi a 24 mesi dello studio JULIET, infatti, l'ORR è risultata del 52%, con un 40% di risposte complete e un 12% di risposte parziali.

«Le evidenze che arrivano dal mondo reale sulla terapia con tisagenlecleucel confermano i dati di efficacia riportati nello studio JULIET. Inoltre, il profilo di sicurezza del prodotto appare più favorevole nel registro rispetto allo studio registrativo» ha affermato Samantha M. Jaglowski, dell’Ohio State University Comprehensive Cancer Center-Arthur G. James Cancer Hospital and Richard J. Solove Research Institute (OSUCCC – James) di Columbus, presentando i dati.

Da notare che la conferma fornita dalla pratica clinica si è ottenuta nonostante nel registro sia stata trattata una popolazione più ampia, che includeva pazienti mediamente più anziani e maggiormente pretrattati.

Tisagenlecleucel
Sviluppata da Novartis, tisagenlecleucel è una terapia a base di cellule CAR T che hanno come bersaglio l’antigene CD19 espresso sulle cellule tumorali della linea B. Il prodotto è stato approvato nell’agosto 2018 dalla European Medicines Agency (Ema) per il trattamento dei pazienti adulti con linfoma a grandi cellule B recidivato o refrattario dopo due o più linee di terapia sistemica, ma anche dei pazienti pediatrici e giovani adulti fino a 25 anni di età con leucemia linfoblastica acuta a cellule B refrattaria, in recidiva post-trapianto o in seconda o ulteriore recidiva. Praticamente un anno dopo è arrivato il via libera anche dall’Agenzia Italiana del farmaco (Aifa), grazie al quale tisagenlecleucel è diventata la prima terapia con CAR T disponibile nel nostro Paese.

Al congresso ASH sono stati presentati anche dati del registro CIBMTR-CT relativi a pazienti con leucemia linfoblastica acuta recidivata/refrattaria trattati con tisagenlecleucel, dati che anch’essi confermano un’efficacia nel mondo reale simile a quella osservata nel trial registrativo, lo studio ELIANA, e un profilo di sicurezza anche in questo caso più favorevole.

«Queste due analisi dimostrano che tisagenlecleucel, quando impiegato nella pratica clinica, al di fuori dall’ambito specifico di un trial clinico, consegue risultati in termini di efficacia e sicurezza coerenti con quanto emerso dagli studi registrativi. Si tratta di dati che aumentano la nostra conoscenza su questo trattamento e costituiscono una conferma importante che ci aiuta nel nostro impiego clinico di tisagenlecleucel» ha commentato Paolo Corradini, Presidente della Società Italiana di Ematologia (SIE) e direttore del Dipartimento di Oncologia e oncoematologia dell’Università degli Studi di Milano.

«Vanno comunque fatte due premesse fondamentali: primo, dev’essere chiaro che ad oggi si tratta di una strategia destinata a pazienti selezionati; secondo, va applicata in centri selezionati e in base ai criteri stabiliti dall’Aifa» ha precisato il professore.

Il registro CIBMTR-CT
Il registro del Center for International Blood & Marrow Transplant Research (CIBMTR) Cellular Therapy (CT) è stato istituito per raccogliere dati a lungo termine sui pazienti che sono stati sottoposti a immunoterapia cellulare e a partire dal settembre 2018 è stato utilizzato dal CIBMTR e da Novartis per effettuare uno studio post-marketing sull’impiego di tisagenlecleucel nel ‘mondo reale’ per raccogliere dati di efficacia e sicurezza a lungo termine sui pazienti trattati con queste CAR T.

Lo studio, in particolare prevede di seguire per 15 anni 1500 pazienti con linfoma e 1000 pazienti con leucemia linfoblastica acuta che sono stati trattati con tisagenlecleucel. Il primo paziente iscritto nel registro è stato sottoposto all’infusione nel giugno 2018 e i partecipanti dovrebbero essere valutati prima dell’infusione, poi dopo 3, 6 e 12 mesi e in seguito ogni anno dopo l'infusione.

Al congresso ASH sono dati presentati dati di efficacia e sicurezza raccolti da pazienti con linfoma seguiti almeno per 3 mesi. Inoltre, per l’attribuzione del grado delle due tossicità tipiche delle CAR T – la sindrome da rilascio di citochine (CRS) e la tossicità neurologica (ICANS) – si sono utilizzati i criteri attualmente più aggiornati, quelli definiti nel giugno 2018 da una consensus conference dell’American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT, ex ASBMT).

Inoltre, i ricercatori hanno confrontato le caratteristiche produttive di tisagenlecleucel e la caratterizzazione del prodotto cellulare mediante immunofenotipizzazione con gli esiti clinici ottenuti nel registro, utilizzando riassunti descrittivi e l’analisi di regressione logistica univariata per valutare l'associazione tra cellule somministrate, vitalità cellulare, potenza, efficienza di trasduzione, da un lato, e risposta complessiva, e grado della CRS e dell’ICANS, dall’altro.

Pazienti mediamente più anziani e più pretrattati rispetto allo studio JULIET
Ad oggi, 39 centri hanno fornito risultati relativi a 116 pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario inseriti nel registro. I dati di efficacia presentati si riferiscono a 80 pazienti, quelli relativi alla sicurezza a 83 pazienti.

L'età mediana dei partecipanti inclusi nell'analisi è risultata di 65 anni (range: 15-89), superiore, quindi, a quella dei pazienti arruolati nello studio JULIET, che era di 56 anni (range: 22-74). Il 60% dei pazienti era di sesso maschile e la maggior parte bianca (85,7%). Il performance status ECOG era pari a 0 nel 34,3% dei casi, 1 nel 47,1%, 2 nel 4,3% e non era riportato nel 14,3%.

Il 41% dei pazienti presentava un linfoma double hit o triple hit e il 27% aveva un linfoma trasformato; inoltre, il 32% aveva una malattia refrattaria e il 61% aveva recidivato dopo i trattamenti precedenti; il 24% aveva subito un precedente trapianto autologo di cellule staminali, mentre il 4% un trapianto allogenico.

Il tempo mediano intercorso tra la diagnosi di linfoma e l’infusione di tisagenleucel è risultato di 15 mesi e quello dall'inizio della produzione di queste CAR T all'infusione pari a 32 giorni. Tutti i pazienti sono stati trattati con la dose di tisagenlecleucel approvata dalla Food and Drug Administration (e anche dall’Ema), da 0,6 a 6 x 108 cellule, e la dose mediana somministrata è risultata di 1,7 x 108 cellule T vitali CAR-positive (range: 0,4-6,8 x 108).

Prima del trattamento con tisagenlecleucel, i partecipanti avevano già fatto una mediana di tre precedenti terapie (range: 0-9) e prima di essere sottoposti all’infusione, la maggior parte (89%) è stata sottoposta a linfodeplezione con fludarabina e ciclofosfamide.

Vitalità cellulare inferiore alle specifiche del prodotto non inficia risposta e sicurezza
La specifica di vitalità cellulare è ≥ 70% in tutti i trial e i setting commerciali tranne negli Stati Uniti, dove è ≥ 80%. Dei prodotti preparati, 29 avevano specifiche non corrispondenti a quelle commerciali per via di una bassa vitalità delle cellule (< 80%), uno aveva anche un basso numero di cellule (<0,6 x 108 cellule T vitali CAR+) e uno, al contrario, un numero di cellule elevato (> 6,0 x 108 cellule T vitali CAR+). Tuttavia, i risultati di efficacia e sicurezza osservati in questi casi sono apparsi simili a quelli ottenuti con i lotti che soddisfacevano le specifiche di vitalità. Nessuna delle caratteristiche delle caratteristiche del prodotto cellulare, tra cui la vitalità delle CAR T infuse, è risultata correlata con l’ORR, con la CRS o la neurotossicità.

Il follow-up mediano è risultato di 4,5 mesi (range: <1-10,5 mesi), la sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 3 mesi è risultata del 61,6% e la sopravvivenza globale (OS) del 79,6%. Nello studio JULIET, la PFS a 3 e 6 mesi è risultata rispettivamente del 46% e del 39% e l’OS a 3 e 6 mesi rispettivamente dell'83% e 61%.

CRS e neurotossicità più basse nella ‘real life’
Per quanto riguarda la sicurezza, nei pazienti del registro si è osservato un minor numero di eventi avversi tipici delle CAR T, in particolare quelli di grado elevato.

Infatti, il 49% dei pazienti ha sviluppato una CRS di qualsiasi grado, ma nella maggior parte la sindrome è stata di grado 1/2, non sono stati riportati casi di grado 3 e l'1% e il 2% dei pazienti ha presentato una CRS rispettivamente di grado 4 e 5. Nello studio JULIET, l’incidenza della CRS di qualsiasi grado è risultata del 58% e quella della CRS di grado 3/4 del 22%. La Jaglowski ha spiegato che a ridurre l’incidenza della CRS di grado elevato potrebbe contribuito la somministrazione più precoce dell’anti-IL6 tocilizumab.

Il 16% dei pazienti del registro analizzati ha sviluppato una neurotossicità di qualsiasi grado, che nel 10% dei casi è stata di grado 1/2, nel 5% di grado 3/4 e nell'1% di grado non specificato. Nello studio JULIET, invece, l’incidenza delle tossicità neurologiche di qualsiasi grado è risultata del 21%, mentre quella di grado 3/4 pari al 12%.

Il tempo mediano di insorgenza della CRS dopo l’infusione è stato di 4 giorni (range: 2-14) e la sindrome è durata in media 5 giorni; mentre il tempo mediano di comparsa della neurotossicità è stato di 8 giorni (range: 4-27) e questa tossicità è durata per una mediana di 14 giorni.

Analizzando la relazione tra il conteggio delle cellule e il migliore ORR, si è evidenziata un’associazione fra un quartile di conteggio delle cellule inferiore e un ORR inferiore, ma non statisticamente significativa rispetto ad altri quartili. Inoltre, le incidenze complessive della CRS hanno mostrato di variare in base al quartile di dose: 1 (21%), 2 (37%), 3 (55%) e 4 (68%).

L'associazione tra dose cellulare più bassa e ORR inferiore deve essere ulteriormente studiata con un numero maggiore di pazienti, per cui si incoraggia fortemente la partecipazione al registro, ha concluso la Jaglowski.

S. Jaglowski, et al. Tisagenlecleucel chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy for adults with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): real world experience from the Center for International Blood & Marrow Transplant Research (CIBMTR) Cellular Therapy (CT) Registry. ASH 2019; abstract 766
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