L’aggiunta di un nuovo farmaco “correttore” della proteina CFTR di nuova generazione alla terapia doppia con ivacaftor e tezacaftor è in grado di migliorare in modo significativo la funzione polmonare in pazienti affetti da fibrosi cistica (FC), portatori di uno o due alleli Phe508del.

I pazienti trattati con uno dei due farmaci “correttori” di nuova generazione sopra citati – VX-445 o VX-659 – già sottoposti a terapia doppia che prevede un farmaco correttore di prima generazione (tezacaftor), hanno sperimentato un miglioramento di entità ancora maggiore delle concentrazioni di cloro nel sudore, come pure migliori risultati in termini di punteggi ottenuti al Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised respiratory.
Queste le conclusioni di due studi paralleli che hanno impiegato i due farmaci sperimentali sopracitati (VX-445 e VX-669), recentemente pubblicati su NEJM e, al contempo, presentati alla North American Cystic Fibrosis Conference a Denver, negli USA.

Informazioni sulla fibrosi cistica, e classificazione farmaci che agiscono sulla proteina CFTR
La FC è causata da mutazioni del gene CFTR, che  codifica per una proteina denominata Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator, un canale ionico deputato soprattutto a trasportare il cloro attraverso le membrane cellulari a livello della membrana apicale delle cellule epiteliali delle cellule di vie aeree, del pancreas, dell'intestino, delle ghiandole sudoripare, delle ghiandole salivari e dei vasi deferenti.

Tali mutazioni (se ne conoscono circa 1400) portano a uno squilibrio ionico legato a un'alterazione della secrezione da parte delle cellule epiteliali degli ioni cloro e, di conseguenza, a un maggior riassorbimento di sodio e acqua dalle pareti delle vie aeree. I secreti prodotti sono molto densi e poveri di acqua. Per esempio, il muco prodotto dalle cellule epiteliali dei bronchi è più denso del normale.

Dopo l’identificazione delle mutazioni che causano la malattia sono iniziati una serie di studi per lo sviluppo di nuovi farmaci in grado di correggere il difetto di base della malattia. Questi farmaci possono essere suddivisi in categorie. Vi sono farmaci che ripristinano la sintesi della proteina CFTR in presenza di mutazioni di stop (mutazioni di classe I), farmaci “correttori” che impediscono la distruzione di una proteina CFTR con struttura anomala (mutazioni di classe II) – come tezacaftor e lumacaftor - e i “potenziatori”, come ivacaftor che potenziano l’attività residua di CFTR (mutazioni di classe III).

Nel mondo quasi un paziente su 2 affetto da FC è omozigote per la mutazione F508del mentre un pazienti su 3 è eterozigote per questa condizione.

Razionale dello studio
Il farmaco “potenziatore” dell’attività di CFTR (ivacaftor) e i farmaci “correttori” lumacaftor e tezacaftor non si sono rivelati efficaci, se somministrati singolarmente, in pazienti con FC e mutazioni CFTR Phe508del, che si manifestano in due pazienti su 3.

Invece il ricorso a terapia duale di combinazione, basata sull’impiego di un farmaco “potenziatore” e di un farmaco “correttore” hanno mostrato debole efficacia nei pazienti omozigoti per la mutazione del gene CFTR (Phe508del-Phe508del), rivelandosi inefficace nei pazienti con mutazioni MF (Phe508del-minimal function) a carico del gene CFTR.

VX-659 e VX-445 si legano a siti diversi della proteina CFTR rispetto ai farmaci “correttori” di prima generazione e hanno mostrato effetti sinergistici con la terapia doppia di combinazione in vitro, utilizzando come modello cellule dell’epitelio bronchiale provenienti da pazienti con FC.

Obiettivo dei due studi paralleli è stato quello di verificare l’efficacia derivante dall’aggiunta di uno dei due “correttori” di nuova generazione alle terapie doppi ivacaftor-tezacaftor attualmente disponibili.

Disegno degli studi
Sia il trial effettuato con VX-659 che con VX-445 includeva pazienti eterozigoti per la mutazione Phe508del e con mutazione MF o omozigoti per la mutazione Phe508del, già in trattamento con terapia doppia di combinazione tezacfator-ivacaftor.

Nel trial VX-659, i pazienti con genotipo MF erano stati randomizzati al trattamento con 80, 240 o 400 mg di VX-659 in combinazione tripla con tezacaftor e ivacaftor vs. terapia tripla con placebo per 4 settimane. I pazienti con genotipo Phe508del-Phe508del sono andati incontro a fase di run-in della durata di 4 settimane con tezacaftor e ivacaftor prima di essere assegnati, in modo randomizzato, a trattamento aggiuntivo con 400 mg di VX-659.

Il trial VX-445 aveva lo stesso schema di trattamento rispetto al genotipo, fatta eccezione per una posologia più ridotta del farmaco (50, 100 o 200 mg nei pazienti con genotipo MF, 200 mg nei pazienti Phe508del-Phe508del.

Risultati principali
I risultati dei due trial parallelo sono stati i seguenti:
-    4 settimane di terapia tripla comprendente VX-659 hanno aumentato in modo significativo l’endpoint primario della percentuale predetta di FEV1 per entrambi i genotipi (in ragione del 13,3% per il genotipo MF e del 9,7% per il genotipo Phe508del-Phe508del
-    La terapia tripla con VX-445 ha aumentato in modo significativo la FEV1 nei pazienti con genotipo MF (+13,8%) e genotipo Phe508del-Phe508del (+11%)
-    Entrambe le terapie con i due farmaci “correttori” di nuova generazione hanno migliorato sia le concentrazioni di cloro nel sudore che i punteggi del Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised respiratory domain in entrambi i genotipi

Gli eventi avversi erano comuni, ma nella maggior parte dei casi sono risultati classficati di entità lieve-moderata.

Tre dei 122 pazienti trattati nel VX-445 trial hanno abbandonato il trattamento in ragione dell’insorgenza di eventi avversi seri.

Nel complesso, 5 SAE si sono verificati in 3 pazienti sottoposti a trattamento di combinazione (2 casi di sindrome da ostruzione intestinale distale e 2 casi di esacerbazione infettiva polmonare, un caso con entrambi le condizioni sopra descritte).

Implicazioni dello studio
Alla luce di questi risultati, i ricercatori suggeriscono che l’approccio di trattamento basato sulla combinazione di ivacaftor-tezacaftor con un farmaco “correttore” di nuova generazione potrebbe essere in grado, potenzialmente, di trattare le cause sottostanti di FC in quasi il 90% dei pazienti.

Nell’editoriale di accompagnamento ai 2 lavori pubblicati (3), l’estensore del commento ha dichiarato che “i due studi rappresentano un avanzamento importante nelle conoscenze sulla farmacologia della FC, aprendo nuovi orizzonti sulla possibilità di migliorare sia lo stato di salute che la sopravvivenza in tutti i pazienti portatori della più comune mutazione a carico del gene codificante per la proteina CFTR.
Ciò premesso, però, l’editorialista ha anche sottolineato come i pazienti sottoposti a terapia tripla in entrambi i trial fossero stati trattati per 4 settimane: di qui la necessità di verificare se gli effetti osservati sulla funzione polmonare possano essere sostenuti per periodi di trattamenti più lunghi e se questi composti sono effettivamente in grado di ridurre i tassi di esacerbazione, indirizzando l’attenzione anche su altri esiti clinici non meno rilevanti e non considerati nei due studi in questione, come l’aumento di peso.

I due trial di Fase III, attualmente in corso dovrebbero rispondere a queste domande: i primi dati al riguardo, stando ad alcune indiscrezioni provenienti da Vertex, l’azienda biofarmaceutica responsabile del loro sviluppo clinico, dovrebbero essere noti nei prossimi mesi.

Nicola Casella


Bibliografia
1)    Keating D, et al "VX-445-Tezacaftor-Ivacaftor in patients with cystic fibrosis and one or two Phe508del alleles" NEJM 2018; DOI: 10.1056/NEJMoa1807120. 
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2)    Davies JC, et al "VX0659-tezacaftor-ivacaftor in patients with cystic fibrosis and one or two Phe508del alleles" NEJM 2018; DOI: 10.1056/NEJMoa1807119.
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3)    Holguin F. Triple CFTR Modulator Therapy for Cystic Fibrosis. NEJM 2018; DOI: 10.1056/NEJMe1811996
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Fonte: pharmastar.it
URL: https://www.pharmastar.it/news/pneumo/fibrosi-cistica-terapia-tripla-promettente-in-fase-2-27973