Con un comunicato stampa, Proteostasis Therapeutics Inc, un’azienda biofarmaceutica dedicata alla ricerca e sviluppo di nuove opzioni terapeutiche nel trattamento della fibrosi cistica (FC) ha presentato in anteprima i risultati principali di un trial multicentrico internazionale randomizzato di fase 2, sull’impiego di una nuova terapia tripla a base di 3 principi attivi sperimentali [dirocaftor (PT-808),  posenacaftor (PT-801), nesolicaftor (PTI-428)] vs. la combinazione dirocaftor-posenacaftor e vs. placebo in pazienti adulti con FC, omozigoti o eterozigoti per la mutazione F508del.

Lo studio era atteso in quanto la nuova combinazione farmacologica in corso di sviluppo clinico presenta l’impiego di un first-in-class in una delle tre categorie di farmaci modulatori la proteina CFTR, responsabile del difetto alla base della patologia (nesolicaftor).

Dall’analisi dei risultati principali è emerso la superiorità della terapia tripla sopra indicata, in termini di miglioramento della funzione polmonare, sia vs. la terapia di combinazione doppia che vs. placebo. I risultati hanno raggiunto, però, la significatività statistica di tutti gli endpoint osservati nei pazienti omozigoti per la mutazione F508del.

Cosa è la fibrosi cistica
Come è noto, la FC è un disordine genetico causato da mutazioni a carico del gene CFTR, responsabile della sintesi della proteina CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator), un canale ionico deputato soprattutto a trasportare il cloro attraverso le membrane cellulari a livello della membrana apicale delle cellule epiteliali delle cellule di vie aeree, del pancreas, dell'intestino, delle ghiandole sudoripare, delle ghiandole salivari e dei vasi deferenti.

Tali mutazioni (se ne conoscono circa 1400) portano a uno squilibrio ionico legato a un'alterazione della secrezione da parte delle cellule epiteliali degli ioni cloro e, di conseguenza, a un maggior riassorbimento di sodio e acqua dalle pareti delle vie aeree. I secreti prodotti sono molto densi e poveri di acqua. Per esempio, il muco prodotto dalle cellule epiteliali dei bronchi è più denso del normale.

Informazioni sulle molecole utilizzate nella terapia tripla
Per quanto le mutazioni responsabili dell’insorgenza di FC siano molteplici, quella senza dubbio di più frequente riscontro è la mutazione F508del, che riguarda almeno il 90% dei pazienti affetti da FC nel mondo – considerando sia gli individui monozigoti che eterozigoti per questa mutazione.

Nelle persone affette da FC, la mutazione F508del porta ad errori nella struttura tridimensionale e ad una degradazione prematura della proteina CFTR, responsabili del suo mancato raggiungimento della superficie cellulare dove esplica la sua funzione fisiologica di canale ionico.

Negli ultimi anni, la ricerca farmacologica per la FC si è concentrata sulla messa a punto di terapie a base di modulatori di CFTR finalizzate a contrastare la causa sottostante di FC in base al difetto specifico della proteina sintetizzata da questo gene.

Esistono 3 categorie di farmaci modulatori di CFTR: i farmaci potenziatori, i farmaci correttori e i farmaci amplificatori.

Farmaci potenziatori
Nella FC, alcune mutazione a carico del gene CFTR, come la mutazione G551D, alterano l’attività di apertura/chiusura del canale ionico. In questi casi, nonostante la proteina CFTR venga sintetizzata e trasportata sulla superficie cellulare, si ha un malfunzionamento del canale ionico. I farmaci potenziatori, come dirocaftor, mitigano questo difetto aprendo il canale e mantenendolo aperto più a lungo per facilitare il flusso di ioni cloruro.

Farmaci correttori
La proteina CFTR deve assumere una struttura tridimensionale appropriata perché possa essere trasportata sulla superficie cellulare ed esplicare la sua funzione. Nella FC, la mutazione F508del è quella che influenza la corretta struttura tridimensionale della proteina CFTR, inficiandone il funzionamento a seguito del mancato posizionamento sulla superficie cellulare.

I farmaci correttori, come posenacaftor, sono farmaci modulatori di CFTR che rendono possibile la corretta forma tridimensionale della proteina, di modo da renderne possibile il raggiungimento della superficie cellulare per funzionare in modo corretto.

Farmaci amplificatori
Alcune mutazioni  a carico del gene CFTR, come la mutazione A455E, interferiscono con la capacità della cellula di leggere correttamente le istruzioni per la sintesi della proteina CFTR; ciò comporta la sintesi di quantità limitate di questa proteina. Non solo: la mutazione in questione potrebbe anche portare alla degradazione della proteina CFTR, lasciando quantità limitate del canale ionico sulla superficie cellulare. In un caso o nell’altro, i livelli di proteina CFTR sono insufficienti a livello della superficie cellulare per sostenerne l’attività. I farmaci amplificatori, di cui nesolicaftor è il capostipite, rappresentano un classe di modulatori di CFTR in grado di aumentare la produzione cellulare di proteina CFTR.

Lo studio
Obiettivi e disegno
Il trial ha valutato sicurezza, tollerabilità ed efficacia di dirocaftor (farmaco potenziatore di CFTR), in combinazione con uno o due altri modulatori di CFTR (posenacaftor – farmaco correttore – e/o nesolicaftor – farmaco amplificatore) in pazienti adulti con FC omo- o eterozigoti per la mutazione F508del. Dei 68 pazienti con FC reclutati, 28 erano omozigoti per la mutazione sopra indicata, mentre 40 erano eterozigoti.

Dopo il reclutamento, i partecipanti allo studio sono stati randomizzati a trattamento giornaliero. Per 4 settimane, con dirocaftor (300 mg) e posenacaftor (600 mg), in presenza o assenza di nesolicaftor (10 mg), oppure a trattamento placebo.

La maggior parte dei pazienti reclutati nello studio di fase 2 mostrava un impatto di malattia elevato, con più dell’80% di questi che era stato inizialmente reclutato e poi scartato nei trial condotti con modulatori di CFTR già approvati per ragioni di non eleggibilità al trattamento proposto.

Risultati su pazienti omozigoti per mutazione F508del
La terapia tripla è stata in grado di determinare miglioramenti clinicamente e statisticamente più significativi della funzione polmonare (misurata dalla ppFEV1) e dei livelli di cloro nel sudore (una misura dell’attività di CFTR) rispetto alla terapia di combinazione doppia. Tale osservazione sottolinea il contributo di nesolicaftor (farmaco amplificatore, first-in-class), sull’efficacia complessiva della terapia tripla.

In questo gruppo di pazienti, la terapia tripla ha determinato un miglioramento medio assoluto di 8 punti percentuali della ppFEV1 (p ≤ 0,01, IC95%=3-12; n=11), e ad una riduzione media di 29 mmol/l dei livelli di cloro nel sudore, rispetto al placebo (dati a 28 giorni) (p < 0,0005, IC95%= -42, -16; n=11).

Non solo: l’entità del beneficio sulla funzione polmonare è risultato maggiore nei pazienti più difficili (impatto elevato malattia), tra i quali quelli con ppFEV1<70% al basale (+10 ppFEV1, n=9), quelli che avevano sperimentato almeno due riacutizzazioni di malattia nel corso dell’anno precedente al reclutamento nel trial (+12 ppFEV1, n=5), e quelli che avevano risposto in maniera non soddisfacente al trattamento pregresso con altri modulatori di CFTR (+12 ppFEV1, n=7).

Risultati su pazienti eterozigoti per mutazione F508del
L’effetto della terapia tripla sulla funzione polmonare di questi pazienti e sui livelli di cloro nel sudore è risultato più variabile. Nello specifico, gli effetti del trattamento sulla funzione polmonare sono oscillati da una riduzione di 13 ad un incremento di 20 punti percentuale di ppFEV1, mentre i livelli di cloro nel sudore sono oscillati tra una riduzione di 79 mmol/l e un incremento di 12 mmol/l.

Se le variazioni di concentrazione di cloro nel sudore sono risultate statisticamente significative (p<0,01), non altrettanto è avvenuto per le variazioni medie di ppFEV1.
Ad ogni modo, i tassi di risposta, definiti da un miglioramento di ppFEV1 pari o superiore a 5 punti percentuali, sono risultati triplicati nei pazienti sottoposti a trattamento attivo vs. placebo.

Safety
Tutti i farmaci testate sono risultati generalmente sicuri e ben tollerati; la maggior parte degli eventi avversi riportati è stata di entità lieve-moderata.

Le implicazioni dello studio e la situazione normativa attuale dei farmaci utilizzati nella terapia tripla
Nonostante la tiepida accoglienza dei mercati finanziari alla presentazione dei risultati, apparsi in parte deludenti per il mancato valore aggiunto della terapia tripla testata sui pazienti eterozigoti per la mutazione F508del rispetto ad opzioni terapeutiche già presenti, l’azienda ha manifestato fiducia nei risultati ottenuti e intenzionata ad andare avanti nello sviluppo clinico di questa combinazione farmacologica.

“Essendo evidente l’esistenza di una variabilità della risposta e delle tollerabilità dei modulatori di CFTR attualmente in commercio – ha affermato la prof.ssa Jennifer Taylor-Cousar (Co-Direttrice del CF Therapeutics Development Network Center Director of the Adult CF Program at National Jewish Health) – si comprende la necessità di avere a disposizioni ulteriori opzioni di terapia con modulatori di CFTR. Gli ultimi dati su dirocaftor, posenacaftor e nesolicaftor suggeriscono come, anche in una popolazione con impatto elevato di malattia e comprendente soggetti non eleggibili all’inclusione in studi con i modulatori di CFTR già presenti sul mercato, questa nuova terapia tripla abbia dato risultati lusinghieri su alcuni endpoint chiave, funzionando bene in alcuni setting di malattia più problematici, come nel caso dei pazienti con almeno due riacutizzazioni pregresse nei 12 mesi precedenti l’avvio del trial”.

I risultati incoraggianti del trial (anche se la significatività statistica di alcuni non è stata raggiunta nei pazienti eterozigoti per la mutazione F508del) hanno convinto l’azienda produttrice delle 3 molecole sperimentali alla base della terapia tripla ad implementare un nuovo studio globale, randomizzato, controllato vs. placebo, di fase 3 – noto con l’acronimo MORE (Modulator Options to RestorE CFTR study) – finalizzato ad approfondire gli effetti della terapia tripla di combinazione in un gruppo più ampio di pazienti omozigoti per la mutazione F508del, la cui partenza è prevista per i primi mesi del 2020.

Va ricordato, infine, che, allo stato attuale, posenacaftor ha ottenuto dalla Fda la designazione di farmaco “Fast-Track” (Ndr: processo progettato per facilitare lo sviluppo e accelerare la revisione dei farmaci per curare condizioni gravi e soddisfare un'esigenza medica non soddisfatta. Lo scopo è quello di ottenere prima nuovi farmaci importanti per il paziente).

Nesolicaftor, invece, ha ottenuto dalla Commissione Europea la designazione di  “farmaco orfano” da parte della Commissione Europea a maggio dello scorso anno.

NC

Fonte: comunicato stampa