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SMA, miglioramenti clinici della funzione motoria con risdiplam, modificatore dello splicing di SMN2

Presentati a Dallas (USA) nel corso del 22° meeting annuale dei ricercatori SMA (atrofia muscolare spinale), i dati clinici ad interim aggiornati della Parte 1 dello studio FIREFISH condotto con risdiplam (RG7916). I risultati hanno dimostrato che - al giorno 182 della sperimentazione - oltre il 90% dei bambini affetti da SMA di tipo 1 ha ottenuto un aumento di oltre 4 punti nel punteggio CHOP-INTEND rispetto al basale.

   Presentati a Dallas (USA) nel corso del 22° meeting annuale dei ricercatori SMA (atrofia muscolare spinale), i dati clinici ad interim aggiornati della Parte 1 dello studio FIREFISH condotto con risdiplam (RG7916). I risultati hanno dimostrato che - al giorno 182 della sperimentazione - oltre il 90% dei bambini affetti da SMA di tipo 1 ha ottenuto un aumento di oltre 4 punti nel punteggio CHOP-INTEND rispetto al basale.

   I dati sono stati esposti da Giovanni Baranello, della Fondazione Istituto Neurologico Carlo Besta di Milano, il quale ha ulteriormente supportato gli esiti di CHOP-INTEND mostrando riprese video che hanno dimostrato - nei bambini arruolati nel trial FIREFISH - movimenti antigravitazionali e la capacità di controllare la testa, rotolare o sedersi. 

Il meccanismo d’azione del farmaco
  i ricorda che la SMA, malattia neuromuscolare, è la principale causa genetica di mortalità nei neonati e nei bambini causata da una sopravvivenza mancante o difettosa del gene del motoneurone 1 (SMN1), che si traduce in livelli ridotti di proteina SMN. 

   Il gene omologo SMN2 nello splicing porta prevalentemente a un mRNA troncato che produce solo piccole quantità di proteina SMN funzionale. Livelli insufficienti di proteina SMN sono responsabili della perdita dei motoneuroni all'interno del midollo spinale che porta all'atrofia muscolare e alla morte nella sua forma più grave. Si stima che questa devastante malattia colpisca 1 nato su 11.000.

  Risdiplam è un modificatore sperimentale di splicing che ha come target l'RNA del gene SMN2 (sopravvivenza del motoneurone 2), e che ripristina un trascritto funzionale. È assunto per via orale, attraversa la barriera emato-encefalica e mostra una distribuzione sistemica agli organi interessati da bassi livelli di proteina SMN, cruciale per la sopravvivenza dei motoneuroni.

Lo studio FIREFISH: protocollo e risultati
   Il FIREFISH è una sperimentazione clinica pivotale in aperto, in due parti. La prima parte è uno studio di titolazione della dose in 21 bambini. L'obiettivo primario è valutare il profilo di sicurezza di risdiplam nei neonati e determinare la dose per la Parte 2. 

   La Parte 2, in corso, è uno studio a braccio singolo condotto con la dose selezionata nella Parte 1 in circa 40 bambini con SMA di Tipo 1 per 24 mesi, seguito da un'estensione in aperto. Questo studio sta reclutando i pazienti in modo globale. Il CHOP-INTEND (Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders) è un test progettato per misurare le pietre miliari dello sviluppo motorio di pazienti con SMA di tipo 1.

   Nello studio FIREFISH gli aumenti mediani nei punteggi CHOP-INTEND sono stati di 5,5 punti (n = 20) al giorno 56, di 12,5 punti (n = 16) al giorno 119 e di 14 punti (n = 11) al giorno 182 del trattamento. La percentuale di pazienti che ha raggiunto un aumento di 4 punti rispetto al basale nei punteggi CHOP-INTEND è stata del 75% al 56° giorno (n = 20), del 94% al giorno 119 (n = 16) e del 91% (n = 11) al giorno 182. 

   Inoltre, risdiplam è risultato ben tollerato a tutti i livelli di dosaggio e fino ad oggi non sono stati rilevati risultati di sicurezza correlati al farmaco che hanno portato al ritiro dallo studio.

Da notare che nessun bambino ha richiesto una tracheotomia o la ventilazione permanente dall'inizio dello studio così come nessuno ha perso la capacità di deglutire. L'età media dei pazienti alla prima dose nello studio FIREFISH era di 6,7 mesi; il paziente più anziano nel trial ha attualmente 23,8 mesi.

Commenti molto favorevoli
«Sono impressionato dai dati clinici e dai cambiamenti riportati dalle famiglie dei pazienti» ha dichiarato Giovanni Baranello.

«I dati sulla funzione motoria appaiono ancora più incoraggianti se consideriamo che stiamo assistendo al miglioramento della funzione motoria e al successo delle pietre miliari in questa prima fase dello studio, che era essenzialmente uno studio di ricerca della dose, e che la maggior parte dei bambini inclusi hanno ricevuto la prima dose dopo l’età di 5 mesi» sottolinea il neurologo.

«È emozionante vedere prove di beneficio clinico da un trattamento orale sistemico per la SMA» conclude Baranello.

«Siamo lieti che un aumento fino a 6,5 volte della produzione di proteine si sia tradotto in un impatto clinico per questi bambini nello studio FIREFISH» ha dichiarato Stuart W. Peltz, amministratore delegato di PTC Therapeutics, società biofarmaceutica specializzata nello sviluppo e produzione di farmaci per malattie rare. 

   «I dati sulla sopravvivenza e i punteggi CHOP-INTEND sono molto promettenti, dal momento che i bambini con SMA tipo 1 in genere non sperimentano un miglioramento della pietra miliare funzionale basato sulla storia naturale. Siamo ansiosi di condividere gli aggiornamenti per i programmi man mano che i dati si svilupperanno ulteriormente nelle prossime riunioni mediche» ha aggiunto.

Risultati positivi anche da altri trial in corso
   Altre presentazioni hanno incluso, tra l’altro, un'analisi dei dati della parte 1 dello studio SUNFISH che ha dimostrato che la somministrazione di risdiplam ha provocato un aumento dose-dipendente dei livelli di proteina SMN fino a 3,5 volte.

   Il SUNFISH è un trial in doppio cieco, in due parti, controllato con placebo. La prima parte ha arruolato pazienti con SMA di tipo 2 o 3 per valutare sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) di diversi livelli di dose di risdiplam. 

   Il trial pivotale SUNFISH Parte 2, in pazienti non-ambulanti con SMA di tipo 2 o 3, sta valutando la sicurezza e l'efficacia del livello di dose di risdiplam selezionato dalla Parte 1 per 24 mesi, seguito da un'estensione in aperto.

Sono stati inoltre presentati dati farmacodinamici dallo studio JEWELFISH, attualmente in corso, esplorativo, in aperto, volto a stabilire la sicurezza e la tollerabilità di risdiplam in persone che hanno precedentemente partecipato a uno studio con un'altra terapia che ha come obiettivo lo splicing di SMN2. Infine sono stati esposti sia dati preclinici che dimostrano la produzione e distribuzione di proteine SMN, sia lo sviluppo della SMA Independence Scale (SMAIS).

Il programma SMA
   Lo sviluppo di risdiplam rientra nell’ambito del programma SMA che è stato inizialmente sviluppato nel 2006 da PTC Therapeutics in collaborazione con la SMA Foundation (organizzazione non-profit statunitense leader nella ricerca mondiale di trattamenti per la SMA, con la missione primaria di accelerarne lo sviluppo).

    Nel novembre 2011 al programma SMA si è aggiunta Roche, che ha ottenuto una licenza esclusiva mondiale per il programma di splicing alternativo SMN2 della PTC/SMA Foundation. Lo sviluppo di risdiplam RG7916 è stato eseguito globalmente da Roche, includendo gli USA attraverso Genentech, componente del gruppo Roche. Attualmente il programma SMA è supervisionato da un comitato direttivo congiunto con membri di PTC, Roche e della Fondazione SMA.
Fonte: pharmastar.it
URL: https://www.pharmastar.it/news/neuro/sma-miglioramenti-clinici-della-funzione-motoria-con-risdiplam-modificatore-dello-splicing-di-smn2-27137